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恩格列净化合物专利全部被宣无效!豪森、正大天晴等成最大赢家!

原创 李妮 E药经理人

继豪森和诺华4年之久的抗癌药伊马替尼专利之战后,豪森、科伦、正大天晴、万邦生化、中美华东制药均申请勃林格殷格翰国际有限公司(BI)恩格列净化合物专利无效,并取得胜利,为国内诸多仿制药上市扫清了专利壁垒。

恩格列净化合物专利全部被宣无效!豪森、正大天晴等成最大赢家!


仿制药和原研药之间诸多的纷争中,专利问题是企业必须直面的重要一环。一旦企业在推进仿制药上市的进程中,遇到无法避开的专利问题,常用的途径就是将相关的专利“无效掉”。

业内已有多起知名专利权无效案,如2004年,12家制药企业和北京市市民潘华平集体申请辉瑞万艾可的主要成分枸橼酸西地那非专利权无效。还有豪森和诺华就抗癌药格列卫长达4年的专利之战。 

如今战火烧到了国内外药企虎视眈眈的糖尿病领域的重磅药恩格列净。豪森、科伦、正大天晴、万邦生化、中美华东制药均申请BI恩格列净化合物专利无效。近日,国家知识产权局审查决定显示,BI的恩格列净化合物专利(专利号:CN201310414119.9) 全部无效。

恩格列净化合物专利全部被宣无效!豪森、正大天晴等成最大赢家!
恩格列净化合物专利全部被宣无效!豪森、正大天晴等成最大赢家!

01 被判“不具备创造性” 

继2017年部分专利(1-6项)被宣告无效后,近日,国家知识产权局发布审查决定书宣告,勃林格殷格翰国际有限公司(BI)的恩格列净化合物专利(专利号:CN201310414119.9) 全部无效。该专利的申请日为2005年3月11日,原于2025年3月到期。 此次案例中,国内多家药企就同一专利发起专利无效申请,为仿制药上市扫除“专利障碍”。申请该专利7-9项无效的申请人有5个,分别是豪森药业、四川科伦、万邦生化、杭州中美华东制药、正大天晴。最早申请无效宣告请求日为今年3月2日。

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与专利挑战者一旦成功即可享受一段时间的专利独占期不同,若某一化合物专利权被无效掉之后,那么受益者将是同行业的所有企业。此前业内知名的案例是,2004年辉瑞万艾可的主要成分枸橼酸西地那非专利权案,该案由国内12家制药企业和北京市市民潘华平提出异议,最终辉瑞专利被竞争者推翻。 中国药科大学药事管理系讲师刘立春表示,在医药领域一个原研药的化合物(活性成分)专利保护往往是最强的,在专利保护期内能够限制仿制药企对与该专利药品有关的后续技术的使用。


同时,具备较强原研药开发能力的外资企业已有较为完善的专利保护战略,他们通常会将化合物和制备方法一起申请专利保护,同时围绕这些核心专利构筑化合物衍生物、中间体、剂型、用途和制备方法等专利丛林,进而限制行业内竞争者对其核心专利技术的后续研发和使用。国内药企在推进仿制药上市的进程中,如果遇到无法规避的专利技术,解决的主要途径就是向国家专利行政部门申请宣告相关的专利“无效”。 在宣告专利无效的过程中,仿制药企会根据情况,选择对专利文件所记载的权利要求进行部分无效或者一次性全部无效。例如,一项专利保护某化合物及其制备方法,仿制药企通过分析发现,某化合物的专利可以被无效掉的,但是制备方法无法无效掉,那么企业就会只针对化合物进行无效,制备方法专利还会持续。

在本案例中,BI的专利共有9项,其中2017年被宣告1-6项无效,7-9保留,而此次又被宣告7-9项无效。 然而,本专利的国内首仿,已经在今年7月被豪森拿下,并视同通过一致性评价。刘立春表示,对于这种专利纠纷,一种情况是是仿制药企考虑到该药后期适应症的研发,可能会与在先的专利所保护的适应症产生冲突,那么仿制药企就会想办法对相关专利进行无效。另外一种情况是专利权人对仿制药企发出专利侵权通知,为了应对专利侵权,仿制药企也会采取相应的宣告专利无效的行动。据天眼查信息显示,豪森与BI尚未有相关的专利纠纷案。 

刘立春表示,国家药监局仅对上市药品的安全性、有效性进行专业判断,而不会对药品是否会进行专利侵权而进行有效判断。因此,在我国药品专利链接制度正式实施前,仿制药上市后出现专利侵权纠纷的情况依然会存在。 原研药与仿制药的专利之争,是不少药企都要面对的问题。此前豪森和诺华就因为抗癌药伊马替尼(格列卫)进行了长达4年的专利之战,最终以豪森的胜利告终。 

而本次案件是2005年 3月11日,“ 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、用途及其制造方法”的分案申请,分案申请的递交日为2013年9月12日。此次判决,主要依据专利法第22条第3款规定,该技术方案不具备创造性。并且,尽管BI主张该专利达到了申请日前现有技术无法预期的显著技术效果,但基于公开换保护的原则,BI并没有在说明书中公开相关的效果试验数据,未完成在申请日时,对其技术方案具有其在后主张之技术效果的证实及公开责任,这也是导致该专利被判无效的重要因素之一。

 02 竞争刚刚开始 

而此次专利之争的化合物也是市场在研药物的焦点。恩格列净是勃林格殷格翰和礼来联合开发的一款钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂,于2014年5月在欧盟获批上市,2014年8月获FDA批准上市,是唯一被证实可降低2型糖尿病患者心血管死亡及全因死亡的SGLT-2抑制剂。 

2017年9月,恩格列净获批进入中国,商品名为欧唐静,单药或联合二甲双胍改善2型糖尿病患者的血糖控制。2019年恩格列净已被纳入医保,最新中标价为4.24元/片(10mg),相比医保谈判前(9.75元/片),降价幅度达到56.5%。据勃林格殷格翰和礼来2019年财报显示,恩格列净全球销售额达到33.54亿美元。最新数据显示,2020年上半年,恩格列净全球销售额已接近20亿美元。 

SGLT-2抑制剂作为口服降糖药后起之秀,EvaluatePharma曾预测,到2022年,SGLT-2抑制剂销售额将达到132.6亿美元,超过DPP-4类药物的117.1亿美元,仅次于胰岛素类和GLP-1受体激动剂。

有统计显示,目前,全球已有9款SGLT-2 抑制剂上市,除了BI的恩格列净之外,还有阿斯利康的达格列净、强生的卡格列净、默沙东的艾格列净等,如果加上复方制剂,全球有20多个品种获批。 

不仅如此,国产SGLT-2抑制剂新药研发也如火如荼。今年8月,东阳光的荣格列净III期临床首次公示。恒瑞9月30日提交了一类新药脯氨酸恒格列净片上市申请,适应症为治疗2型糖尿病,有望成为国内第五个上市的SGLT-2抑制剂。另外,四环医药的加格列净,预计于2021年提交NDA。天津药物研究所的泰格列净目前处于临床II期,江苏万邦的万格列净、上海艾力斯的艾格列净均处于临床I期。

目前国内已有多款SGLT-2仿制药获批。如豪森的卡格列净和恩格列净均已获得国家药监局批准,科伦药业的恩格列净也已获批,并且在今年3月提交了卡格列净上市申请,科伦还有在研的多个新型降糖药,以期形成糖尿病领域的优势产品集群。此外,鲁抗医药和福元医药也已经提交了达格列净仿制药上市申请,万邦生化、正大天晴、奥赛康等药企已提交恩格列净仿制药上市申请。 

这也预示着,此次专利之争,只是BI的恩格列净在中国市场的竞争才刚刚开始。

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